L'équipe de Mariano Barbacid, du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) en Espagne, a éliminé le cancer du pancréas le plus courant chez la souris, l'adénocarcinome canalaire, et l'a fait grâce à une thérapie combinée à trois médicaments qui prévient l'émergence de résistances et n'entraîne pas d'effets secondaires significatifs.
La thérapie, la première à obtenir une guérison complète dans des modèles expérimentaux, a été conçue par les scientifiques du CNIO Vasiliki Liaki et Sara Barrambana – premiers auteurs de l'étude – et par Carmen Guerra, co-auteur principal de l'étude publiée dans la revue PNAS.
Barbacid, directeur du Groupe d'oncologie expérimentale du CNIO, a présenté les résultats de l'étude lors d'une conférence de presse en compagnie de la chercheuse Carmen Guerra, de la présidente de la Fondation CRIS contre le cancer, Lola Manterola, et de la soprano et patiente atteinte d'un cancer du pancréas, Cristina Domínguez.
L'adénocarcinome canalaire pancréatique – le type de cancer du pancréas le plus courant et celui dont le pronostic est le plus mauvais – est généralement diagnostiqué trop tard, de sorte que seulement 5 % des patients survivent au-delà de 5 ans.
«Depuis 1981, alors que les bases moléculaires du cancer n'étaient pas encore connues, de nombreux progrès ont été réalisés», explique Barbacid. « Dans le cas du pancréas, nous le connaissons très bien mais nous ne pouvons toujours rien faire au-delà de la chimiothérapie actuelle » qui ne fonctionne malheureusement pas pour de nombreux patients.
La mutation qui initie le cancer du pancréas est l'oncogène KRAS et bien qu'il existe déjà des médicaments qui bloquent l'action de KRAS, leur efficacité est limitée car après quelques mois la tumeur devient résistante au traitement.
Cependant, par rapport aux monothérapies inhibant KRAS, la stratégie du groupe Barbacid consiste à s'attaquer à trois points clés des mécanismes tumoraux : les protéines KRAS, EGFR et STAT3, qui agissent comme moteurs de croissance du cancer et provoquent également des résistances.
L'équipe a testé la trithérapie sur 18 souris auxquelles ont été implantées des cellules cancéreuses provenant de six patients et 200 jours après la fin du traitement, 16 étaient encore en vie, indemnes de maladie et sans effets secondaires indésirables.
une longue route
Mais pour y arriver, le chemin a été long. En 2019, l'équipe du CNIO a réussi à supprimer le cancer chez la souris en éliminant deux cibles EGFR et RAF1 mais « avec plusieurs mais », parmi lesquels « seulement la moitié des tumeurs répondaient, elles étaient relativement petites pour ce qu'une souris peut supporter et lorsque les tumeurs dépassaient 100 m3, aucune ne répondait », rappelle le chercheur.
Pendant six années supplémentaires, l'équipe a recherché des cibles supplémentaires et a découvert STAT3, impliqué dans de multiples processus cellulaires tels que la prolifération, la survie ou l'inflammation. L’équipe du CNIO a ensuite testé une trithérapie dirigée contre STAT3, EGFR et RAF1 et est parvenue à ce que pendant la durée de l’étude, les souris soient restées sans tumeur pendant 300 jours, « environ la moitié de la durée de vie d’une souris », explique Barbacid.
Pour ce faire, l’équipe a combiné le daraxonrasib – un inhibiteur de KRAS conçu par la société américaine Revolution Medicines et qui n’a pas encore été approuvé par la FDA américaine –, l’afatinib, un médicament approuvé pour certains types de cancer du poumon, et le dégradateur de protéines SD36.
Désormais, poursuit Barbacid, la « feuille de route » sera de poursuivre les recherches pour améliorer la thérapie et de l'étendre à d'autres modèles de souris présentant d'autres altérations génétiques, d'étudier les métastases dérivées de ces tumeurs pour identifier précisément les patients qui pourraient bénéficier de la nouvelle stratégie thérapeutique et d'analyser « en détail » son effet sur le microenvironnement tumoral.
Pour ce faire, Barbacid appelle les chirurgiens et pathologistes des hôpitaux à envoyer des échantillons de patients au CNIO pour réaliser toutes ces investigations car « nous avons encore beaucoup à faire ».
Et parallèlement à ces études, l'objectif sera de lever le financement nécessaire pour pouvoir réaliser un essai clinique permettant de tester la nouvelle thérapie chez l'homme et de vérifier qu'elle élimine les tumeurs, sans être toxique et sans générer de résistance comme cela a été démontré chez la souris.
Barbacid a souligné le rôle de la Fondation CRIS contre le Cancer, qui finance depuis six ans une partie de son travail, une entité qui, au cours des seules cinq dernières années, a consacré 46 millions d'euros à la recherche oncologique.
